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      DLP生物打印技術構建可灌注的3D模型在推動肺癌研究中的應用

      瀏覽次數:919 發布日期:2023-11-29  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
      推動肺癌研究
      利用DLP生物打印技術構建可灌注的3D模型

       肺癌仍然是全球范圍內主要的健康問題,其發病率和死亡率持續上升。
      盡管臨床治療工具不斷增加,許多患者卻面臨著有限的機會選擇比化療成功率更高的藥物。迫切需要發現具有更高療效、能夠延長生存期并對抗耐藥性的新藥物,這推動了人們努力確定潛在靶點并推進有望的治療替代方案。

      應對肺癌藥物開發的挑戰
      目前的研究通常依賴于二維細胞培養和動物模型,但它們在復制體內腫瘤和人類生理學的復雜性方面存在不足。這導致藥物轉化用于臨床的過程中失敗率很高。在經過動物試驗的候選藥物中,超過92%的候選藥物對人類治療無效,而在臨床試驗期間的抗ai候選藥物中,這一比例增至驚人的97%。

       

       
      柏林工業大學的Jens Kurreck教授及其團隊認識到這一迫切需求,并明確了尋找篩選和測試肺癌新藥替代方法的重要性。為了促進新的有效藥物的發現,該團隊轉向生物打印,以開發人類癌癥模型,該模型將能夠在與現實世界條件非常相似的背景下研究藥物的有效性。
       

       
      “動物模型和人類之間的疾病病因及其潛在機制存在巨大差異。這正是為何我們認為擁有人體器官模型至關重要,而生物打印使我們能夠高精度地制造這些模型。” — Jens Kurreck 教授
      3D生物打印能夠創建具有可定制設計的高度生理相關的3D模型,整合各種人體細胞并調整細胞外環境的剛度。在該項目中,生物打印的一個主要優勢是能夠包含模擬血管等血管結構的通道。
       
      血管化:模擬自然組織的生理學
      血管化在確保人造器官模型緊密模仿自然組織生理學方面發揮著關鍵作用。血管負責執行供應氧氣、營養物質和清除廢物等重要任務,而所有這些對于組織和器官的功能至關重要。當缺乏灌注時,細胞會壞死。生物打印在應對這一挑戰方面對3D模型的開發做出了重大貢獻。
       
      “我們的目標是制造一種易于采用的、具有中央血管通道的肺癌模型。”

      制作可灌注的3D肺癌模型
       
      雖然該團隊考慮了擠出式生物打印,但最終他們選擇在研究項目中使用CELLINK的LUMEN X 光固化(DLP)生物打印機。這一決定受到生物打印機高分辨率功能和GelMA有效化學交聯的影響,使得團隊能夠創建高度精確且異常穩定的血管結構。
       
      該團隊使用由甲基丙烯酸明膠(GelMA)和NSCLC(非小細胞肺癌)細胞系H358組成的生物墨水,通過DLP生物打印技術制作了第一個肺癌模型。打印后,該模型表現出了穩定性和高韌性,與人類腫瘤的情況相一致,因為人類腫瘤通常具有較高的組織硬度。此外,該模型配置有入口和出口,能夠建立可灌注系統,促進通過蠕動泵輸送營養物和氧氣。這種設置可以用于比較在靜態和動態條件下培養的3D模型。

       

      Yikun Mei
      版權所有:Christian Kielmann

       
      Kurreck 教授團隊成員 Yikun Mei 補充道:
      “此外,值得一提的是,灌注通過顯著增強模型的細胞活力,對細胞模型產生最直接的影響。畢竟,灌注提供了營養和氧氣的持續供應。此外,與基于擠出的打印相比,DLP 打印大大簡化了3D打印。您不需要微調各種打印參數,重復測試和調整打印墨水,或維持培養基中的鈣離子濃度來維持模型在打印后的狀態。”

       

      利用3D生物打印模型重新定義藥物測試
      研究小組研究了細胞抑制劑吉西他濱在不同條件下的功效,包括在2D細胞培養物、無灌注的受控3D模型(靜態)和有灌注的3D模型(動態)中。對照模型在靜態條件下培養,周圍培養基中含有藥物。另一方面,抗ai藥物通過灌注模型中的介質流輸送,模仿人類患者通過血流輸送藥物的過程。

      實驗表明,與2D細胞培養物相比,在靜態3D細胞培養物中誘導細胞死亡需要更高的濃度(約高1000倍)。事實上,即使在使用的最高濃度下,該藥物也無法殺死所有細胞。這種差異歸因于水凝膠和3D培養物中的細胞形成的致密網絡,反映了患者致密腫瘤組織的狀況。這種密度常常給抗ai藥物滲透到癌組織中帶來挑戰。

      Kurreck教授解釋說:“如果你有單層培養物,所有細胞都與藥物直接接觸,所以你需要較低濃度的藥物。相反,在生物器官或腫瘤中,事物排列在三維空間中,然后藥物必須通過 ECM 擴散。它必須通過其他細胞,這就是為什么你需要更高濃度的藥物。”

      在動態條件下在3D模型中進行灌注實驗清楚地說明了兩個重要發現:首先,灌注增強了長期培養期間的細胞活力;其次,與3D靜態模型相比,在此設置中藥物的功效得到了提高。這些結果展示了將脈管系統納入3D模型的重要性。

      總體而言,在動態條件下在3D培養中觀察到的細胞抑制影響,與在2D培養中觀察到的癌癥藥物的高功效相比,更接近于人類患者中觀察到的生物學情況。
       
      用于廣泛可重復性的3D肺癌模型
      該團隊開發的模型可以很容易地被肺癌研究領域的其他團隊采用,使得模型更易于使用,正如 Kurreck 教授向我們解釋的那樣:
      “現有文獻中有一些優秀的模型。然而,它們是使用專用打印機創建的,這使得其他人很難訪問和復制研究成果。我們的目標是傳播知識并使廣大受眾能夠接觸到這些知識。”

      推動藥物測試以促進臨床轉化
      “ 最終,關鍵是確定哪種方法(基于人類的模型或基于動物的模型)可以提供卓越的預測能力。我們相信,基于人體系統的3D模型雖然與整個生物體不同,但對人類患者具有顯著的預測潛力,特別是在器官和癌癥模型的背景下。通過繼續我們的合作努力和推進人體系統,我們可以實現更高水平的可翻譯性,從而造福人類患者。”

      該團隊的目標是在灌注生物打印的器官模型中開始測試藥物庫,以便能夠選擇新的藥物。此外,他們希望結合各種細胞類型,這一直是 DLP 生物打印的限制,直到最近在 BIONOVA X 上發布的“高級模式”。另一個可以通過多材料 DLP 打印實現的重要步驟是區分候選藥物是否對癌細胞具有高特異性毒性,而對健康細胞沒有高特異性毒性。

      與CELLINK的合作伙伴關系
      柏林工業大學團隊于2016年購買了他們的第一臺生物打印機,此后擴大了他們的產品系列,包括全系列的生物打印機,如INKREDIBLE+、 BIO X 、 BIO X6和LUMEN X型號。在項目期間,他們與CELLINK保持著密切的合作關系。

      擁抱生物打印和協作的力量
      “與在生物打印領域經驗豐富的人聯系總是有益的。例如,我們與來自奧地利的另一個團隊合作,協助他們獲取生物打印實際方面的第一手經驗和見解。”

       

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      Mei, Y., Wu, D., Berg, J., Tolksdorf, B., Roehrs, V., Kurreck, A., Hiller, T., et al. (2023). Generation of a Perfusable 3D Lung Cancer Model by Digital Light Processing. International Journal of Molecular Sciences, 24(7), 6071. MDPI AG.
      檢索自https://dx.doi.org/10.3390/ijms24076071
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