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      細胞因子IL-6三條信號通路的差異和意義

      瀏覽次數:520 發布日期:2024-5-14  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

      IL-6作為細胞因子風暴的主要成分,被認為是促進炎癥的核心分子。但是,IL-6也有拮抗炎癥,維持機體免疫穩態的作用,只是需要通過不同的受體,不同的信號傳導通路。

       

       

      F1000Research 2020


      IL-6簡述

      1986年,IL-6被鑒定B細胞刺激因子,促進效應B細胞分化為產生抗體的細胞。IL-6也稱為IFN-β2,肝細胞刺激因子和雜交瘤/漿細胞瘤生長因子,是一種由184個氨基酸組成的25-kDa分泌糖肽單核細胞和巨噬細胞是IL-6的主要生產者。T細胞、B細胞、肝細胞、內皮細胞、成纖維細胞、角質形成細胞、系膜細胞和脂肪細胞以及幾種腫瘤細胞也可以組成型或刺激后產生。IL-6是一種多效性細胞因子,可影響多種免疫和生理過程,如急性期蛋白生成、炎癥、抗原特異性免疫應答、造血、細胞凋亡、分化和細胞代謝等。
       

      IL-6R 、gp130 、sIL-6R與三條信號傳導

       

       

      Immunity. 2019
       

      ● 經典信號傳導

      在經典的信號級聯中,只有表達跨膜80-kDa α受體亞基IL-6R(mIL-6R,CD126)的細胞對IL-6有反應。IL-6和 mIL-6R 的單體復合物與普遍表達的 130-kDa β受體亞基受體(gp130、CD130)結合,并導致 gp130 二聚化。gp130是IL-6家族中幾個成員(oncostatin M, IL-11, CNRF-1, IL-27, ,IL 35)的結合和信號換能分子。


      ● 反式信號傳導

      可溶性形式sIL-6R可以與IL-6和gp130構建復合物。兩種方式產生sIL-6R:

      1.通過ADAM10/17切割mIL-6R
      2.通過替代RNA剪接

      可溶形式的gp130(sgp130),由替代剪接產生。sIL-6R不僅可以結合其配體IL-6,而且IL-6和sIL-6R復合物可以結合并激活不攜帶膜結合IL-6R的細胞上的gp130。這個過程被稱為IL-6反式信號傳導,從而增強了IL-6靶細胞譜,這解釋了IL-6的多效性功能。


      ● 反式呈遞

      樹突狀細胞(DC)與抗原相互作用之后,已經與DC中的IL-6R細胞內結合的IL-6,被反式遞呈到質膜上。然后,DC上的膜結合IL-6 / mIL-6R復合物與T細胞上的gp130相互作用,導致Th17細胞與TGF-β2結合,誘導致病性Th17細胞的產生,(慢性)炎癥,并通過IL-27抑制Treg細胞。這個發現源于實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型(用于人類多發性硬化癥研究的小鼠模型),仍需在人類中得到證實。


      意義

      在健康個體中,循環中的IL-6水平極低(1-5pg/mL)。但令人驚訝的是,sIL-6R蛋白在血漿中的濃度在25-75ng/mL之間。此外,sgp130在血液中的含量很高,范圍約為300ng/mL。此時,IL-6使用局部經典信號傳導,起抗炎作用。

       

       

      Nat Rev Immunol. 2023
       

      在感染和炎癥期間,觀察到IL-6水平升高至500ng/mL以上。血清中高濃度的 sIL-6R 和 sgp130 可作為全身緩沖系統,通過形成 IL-6/sIL-6R 復合物促進為 IL-6 反式信號傳導的促進劑,也可通過 IL-6/sIL-6R/sgp130 復合物阻斷反式信號傳導。最近的研究表明,盡管人血清中sIL-6R和sgp130的濃度很高,但游離IL-6與IL-6 / sIL-6R的相對比例足以同時進行經典信號傳導和反式信號傳導。反式信號傳導,傳遞促炎信號。

       

       

      Nat Rev Immunol. 2023
       

      在這方面,IL-6表達在體內平衡和感染、癌癥或自身免疫的快速誘導中必須得到嚴格調節,在這些情況下,IL-6的增加比CRP水平的升高更能預測疾病活動度。另一方面,必須精確選擇針對IL-6,IL-6R和IL-6信號通路其他成員的治療藥物濃度,以克服人血清中sIL-6R和sgp130的結合活性。

       

       

      Nat Rev Immunol. 2023

      sgp130Fc(可溶性gp130-Fc融合蛋白)在急性和慢性炎癥條件下的治療應用,強化了緩沖系統,并阻止了系統性IL-6反式信號傳導,起抗炎作用。


      參考資料

      Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting tnterleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50:1007–23

      Laura Forcina et al, The hormetic and hermetic role of IL-6, Ageing Research Reviews 80 (2022) 101697

      Rose-John S. Interleukin-6 signalling in health and disease [version 1; peer review: 3 approved] F1000Research 2020, 9(Faculty Rev):1013 https://doi.org/10.12688/f1000research.26058.1

      Stefan Rose-John et al,Targeting IL-6 trans-signalling:past, present and future prospects, Nat Rev Immunol. 2023 Oct;23(10):666-681.

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